Dzierżoniowska 21, 58-260 Bielawa, Poland+48 74 833 74 85-88biuro@vetos-farma.com.pl
  • ru
  • pl
  • fr
  • en
  • de

Antybiotyki pod ochroną

Antybiotyki pod ochroną

Odkrycie penicyliny przez Alexandra Fleminga jest niewątpliwie jednym z największych osiągnięć medycyny XX wieku i zapoczątkowało nową erę- erę antybiotyków. Możliwe stało się leczenie zakażeń bakteryjnych w sposób stosunkowo bezpieczny dla pacjentów. Historycznie rozróżniano mające naturalne pochodzenie antybiotyki od działających przeciwbakteryjnie chemioterapeutyków otrzymywanych na drodze syntezy chemicznej (sulfonamidy, nitrofurany, chinolony) [1]. Obecnie jednak pojęcia te stosowane są równorzędnie do określania leków o działaniu przeciwbakteryjnym.

Wybór odpowiedniego antybiotyku nie jest rzeczą łatwą. Wymaga to z jednej strony dokładnego rozpoznania klinicznego, identyfikacji patogenów wyizolowanych z materiału pobranego od pacjenta lub znajomości czynników etiologicznych najczęściej wywołujących konkretne zakażenie w danej populacji i ich wrażliwości na antybiotyki. Kolejnym czynnikiem jest uwzględnienie ogólnego stanu zdrowia zwierzęcia, wieku i wydolności poszczególnych narządów, która może mieć wpływ na wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm i eliminację leków, a przez to na przebieg zakażenia i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Z drugiej strony ważne są właściwości samego antybiotyku- mechanizm działania i jego zakres, ale także farmakokinetyka i to, czy efekt terapeutyczny zależy od:

długości czasu ekspozycji drobnoustroju na lek w stosunkowo niewielkich stężeniach (1-2 razy powyżej MIC- ang. minimal inhibitory concentration- określa najmniejsze stężenie leku, wyrażone w μg/ml (mg/L), określane w warunkach in vitro, hamujące wzrost bakterii przy określonej gęstości inokulum i w określonym czasie) [2];

osiągnięcia odpowiednio wysokich stężeń przez antybiotyk (np. 10 razy powyżej MIC) przez stosunkowo niedługi czas (Tabela 1).

 

Tabela 1. Podział leków przeciwbakteryjnych pod względem efektu działania [3].

Leki przeciwbakteryjne
Bakteriostatyczne Bakteriobójcze
makrolidy

linkozamidy

tetracykliny

fenikole

sulfonamidy

β-laktamy

glikopeptydy

klindamycyna

aminoglikozydy

fluorochinolony

metronidazol

Czasozależne

skuteczność terapii wymaga utrzymania stężenia leku na stałym poziomie nieznacznie większym do MIC przez cały czas terapii

Stężeniozależne

skuteczność terapii wymaga krótkotrwałej ekspozycji drobnoustroju na wysokie stężenia leku; występuje efekt poantybiotykowy

Idealny lek przeciwbakteryjny powinien wykazywać wysoką toksyczność w stosunku do komórek mikroorganizmów i minimalne działanie uszkadzające tkanki gospodarza. Mechanizm działania antybiotyków wiąże się z ich wpływem na ścianę komórek bakteryjnych, syntezę białek i kwasu foliowego, metabolizm kwasów nukleinowych lub też działaniem na błonę komórkową.

Wpływ jaki leki z tej grupy wywarły na zdrowie publiczne w ciągu ostatnich 50 lat jest nieporównywalny z żadną inną grupą substancji leczniczych. Coraz powszechniejsze stosowanie antybiotyków nie zawsze w sposób racjonalny ma jednak swoja cenę, którą jest obserwowane zwłaszcza w ostatnich latach narastanie oporności mikroorganizmów. Zjawisko to może być pierwotne- naturalna, warunkowana strukturą bakterii niewrażliwość na antybiotyk lub wtórne- będące wynikiem mutacji genetycznej lub transferu genów oporności. Mechanizmy oporności bakterii na leki przeciwbakteryjne przedstawia Tabela 2.

 

Tabela 2. Mechanizmy oporności bakterii na antybiotyki [4-7].

Mechanizm oporności Przykład
Enzymatyczna modyfikacja lub destrukcja cząsteczki leku Produkcja β-laktamaz (rozkład penicylin), acetylotransferaz (modyfikacja chloramfenikolu), esteraz (modyfikacja makrolidów)
Zmniejszone przenikanie antybiotyku do komórki bakterii Oporny na imipenem P. aeruginosa nieposiadający poryny D2 w ścianie zawnętrznej
Aktywne usuwanie leku z komórki przez specyficzne „pompy” Oporny na makrolidy S. pneumoniae, usuwanie chinolonów przez bakterie Gram ujemne 
Modyfikacja cząsteczek docelowych Zmodyfikowane białko wiążące penicylinę PBP w metycylinoopornym S. aureus (MRSA) i penicylinoopornym S. pneumoniae (PRP)
Wykształcenie alternatywnych szlaków metabolicznych omijających miejsca blokowane przez antybiotyk Mutacja umożliwiająca pobieranie przez bakterie niezbędnych substancji ze środowiska (np. tymidyny), których synteza hamowana jest przez lek (np. sulfonamidy)

 

O tym jak poważnym i postępującym problemem jest oporność mikroorganizmów na antybiotyki świadczy fakt, że po wprowadzeniu penicyliny do lecznictwa we wczesnych latach 40. ubiegłego wieku mniej niż 1% szczepów S. aureus izolowanych z przypadków infekcji szpitalnych była oporna.  Do 1946 roku wyniku presji selekcyjnej odsetek ten wzrósł do 14% [8]. Obecnie szacuje się, że 90% szczepów S. aureus jest niewrażliwych na penicyliny w wyniku produkcji β-laktamaz. Problem ten znacznie zintensyfikował prowadzone na całym świecie badania mające na celu odkrycie i wprowadzenie do lecznictwa leków przeciwbakteryjnych o nowych mechanizmach działania. Mimo rosnących nakładów finansowych zarówno firm farmaceutycznych, jak i instytucji finansujących badania naukowe, postęp w tej dziedzinie wymaga dużo pracy i przede wszystkim czasu.

Jedynymi całkowicie nowymi związkami o aktywności przeciwbakteryjnej wprowadzonymi do lecznictwa wciągu ostatnich 30 lat XX wieku był linezolid (z grupy oksazolidynonów) i daptomycyna (pierścieniowy lipopeptyd) [9, 10]. Jednocześnie z badaniami prowadzonymi nad nowymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwbakteryjnym, spada liczba nowych pochodnych „klasycznych” antybiotyków z grupy penicylin,  cefalosporyn,  karbapenemów, tetracyklin czy makrolidów [11-15]. Między 1998 a 2005 rokiem FDA (Food and Drug Administration- Amerykańska Agencja Żywności i Leków) zatwierdziła dziewięć nowych antybiotyków, z czego jedynie dwa miały nowy mechanizm działania [16, 17]. W świetle powyższego, ochrona aktualnie stosowanych i nadal skutecznych w terapii zakażeń bakteryjnych antybiotyków jest zadaniem priorytetowym.

Wobec narastającego problemu występowania oporności mikroorganizmów na antybiotyki, w 2001 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wydała dokument opisujący globalną strategię postępowania w celu zapobiegania temu zjawisku [18]. Analiza danych dowodzi, że stosowanie antybiotyków u zwierząt- producentów żywności przyczynia się do selekcji szczepów opornych zarówno wśród bakterii chorobotwórczych jak i komensalnych, które z kolei mogą zostać przeniesione na ludzi poprzez kontakt z pożywieniem pochodzenia zwierzęcego. Prowadzić to może do występowania u ludzi chorób infekcyjnych o znacznie poważniejszym przebiegu lub trwających znacznie dłużej niż w przypadku patogenów wrażliwych.

Zagrożenie stanowi zarówno nieracjonalne stosowanie antybiotyków u zwierząt, jak również wykorzystywanie ich do zwalczania infekcji u roślin, jak na przykład w zarazie ogniowej wywoływanej przez szczep Erwinia amylovora z rodziny Enterobacteriaceae, w przypadku której najczęściej stosuje się streptomycynę. Szczególne znaczenie w selekcji szczepów opornych przypisuje się stosowaniu antybiotyków w dawkach subterapeutycznych przez długi okres czasu w celu stymulacji wzrostu zwierząt w produkcji wielkostadnej. Uważa się, że ich dodatek do paszy zwiększa wykorzystanie składników odżywczych i pozwala na zmniejszenie dawek pokarmowych, co tłumaczone jest działaniem normalizującym równowagę mikrobiologiczną w przewodzie pokarmowym i hamowaniem rozwoju wrażliwych bakterii, które konkurują z organizmem zwierzęcia o składniki pokarmowe. Bakterie jelitowe zwierząt-producentów żywności są w szczególny sposób narażone na powstawanie oporności, ponieważ najczęściej otrzymują one antybiotyki z paszą lub wodą. Ponadto wiele leków wydalanych jest w postaci niezmienionej z moczem lub kałem do środowiska, gdzie przebywając przez dłuższy czas również mogą przyczyniać się do powstawania opornych szczepów bakterii w ziemi i wodzie.

Biorąc pod uwagę powyższe, racjonalne stosowanie antybiotyków jest kluczowe dla ich ochrony i zapewnienia skuteczności leczenia infekcji bakteryjnych. Stosując leki z tej grupy należy pamiętać o kilku zasadach:

  • zakres działania antybiotyku powinien być dostosowany do wrażliwości patogenu; nie należy stosować leku o szerokim spektrum działania, jeśli patogen jest wrażliwy na lek o spektrum wąskim;
  • należy ściśle przestrzegać najnowszej wiedzy przy ustalaniu wielkości dawki, odstępów między kolejnymi podaniami (co wiąże się ściśle ze stężenio- lub czasozależnością działania leku) oraz czasu trwania terapii, dane rejestracyjne wskazywane przez producentów najczęściej z uwagi na szybko zmieniającą się wiedzę o stosowaniu antybiotyków są nieaktualne;
  • w terapii skojarzonej należy stosować antybiotyki bakteriobójcze o różnym mechanizmie działania, które wzajemnie się uzupełniają;
  • stosując antybiotyki o szerokim spektrum działania konieczne jest podawanie leków przeciwgrzybiczych i normujących prawidłową florę bakteryjna przewodu pokarmowego;
  • należy przestrzegać okresów karencji na produkty pochodzące od leczonych zwierząt;
  • miejscowo należy stosować w miarę możliwości środki antyseptyczne zamiast antybiotyków;
  • Należy ograniczyć stosowanie metafilaktyki do niezbędnego minimum;
  • Konieczne jest przy chowie wielkostadnym utrzymywanie prawidłowych warunków zoohigienicznych w tym czystości oraz regularna dezynfekcji pomieszczeń po każdym rzucie;
  • Odchody leczonych zwierząt muszą być prawidłowo kompostowane aż do naturalnego rozkładu zawartych w nim antybiotyków i ich biologicznie czynnych metabolitów przed użyciem ich jako nawóz;

 

 

 

dr n. wet. Angelika Drynda
Piśmiennictwo

  1. Silver L., Bostian K. Screening of natural products for antimicrobial agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990; 9: 455–461.
  2. Hryniewicz W., Sulikowska A., Szczypa K., Skoczyńska A., Łuczak-Kadłubowska A., Gniadkowski M. Rekomendacje doboru testów do oznaczania wrażliwości bakterii na antybiotyki i chemioterapeutyki. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, Warszawa, 2006.
  3. Dzierżaniowska D. Antybiotykoterapia praktyczna. Wydawnictwo Alfa Medica Press, Bielsko-Biała, 2009.
  4. Bush K., Jacoby G., Medioros A. A functional classification scheme for b-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211–1233.
  5. Yoneyama H., Nakae T. Mechanism of efficient elimination of protein D2 in outer membrane of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 2385–2390.
  6. Hooper D., Wolfson J., Souza K., Ng E., McHugh G., Swartz M. Mechansims of quinolone resistance in Escherichia coli: characterisation of nfxB and cfxB, two mutant

resistant loci decreasing norfloxacin accumulation. Antimicrob Agents Chemother 1999; 33: 283–290.

  1. Dowson C., Coffrey T., Spratt B. Origin and molecular epidemiology of penicillin binding protein mediated resistance to β-lactam antibiotics. Trends Microbiol 1994; 2: 361–365.
  2. Towner K. The problem of resistance. In: Greenwood D. Antimicrobial Chemotherapy. 3rd ed. Oxford University Press 1995, 139-146.
  3. Walsh C. Where will the new antibiotics come from? Nat Rev Microbiol 2003; 1: 65–70.
  4. Progan S. Why is Pharma getting out of antibacterial drug discovery? Curr Opin Microbiol 2003; 6: 427–430.
  5. Silver L. Novel inhibitors of bacterial cell wall synthesis. Curr Opin Microbiol 2003; 6: 431–438.
  6. Abbanat D. Novel antibacterial agents for the treatment of serious Gram-positive infections. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: 379–399.
  7. Phillips O. Antibacterial agents: patent highlights July to December 2002. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4: 117–127.
  8. Bronson J., Barrett J. Quinolones, everninomycins, glycylglycines, carbapenems, lipopeptides, and cephem antibacterials in clinical development. Curr Med Chem 2001; 8: 1775–1793.
  9. Johnson A. The future prospects of oxazolidinones. IDrugs 2003; 6: 240–245.
  10. Demain A. Prescription for an ailing pharmaceutical industry. Nat Biotechnol 2002; 20: 331.
  11. Shlaes D. Antibiotic discovery: state of the State. ASM News 2004; 70: 275–281.
  12. Avorn J., Barrett J., Davey P., McEwen S., O’Brien T., Levy S. Antibiotic resistance: synthesis of recommendations by expert policy groups. Alliance for the Prudent Use of Antibiotics World Health Organization, 2001.
  13. Roliński Z. Ogólne podstawy stosowania leków przeciwbakteryjnych. W: Farmakologia weterynaryjna. Państwowe Wydawnictwo Rolnicze i Leśne, Warszawa, 2008.
  14. Kostowski W., Herman Z. Podstawy farmakoterapii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.

Menu